Митохондриална патология при деца, # 01

Митохондриални нарушения при педиатрични пациенти

Статията се фокусира върху митохондриални нарушения в ранна детска възраст и детството. Автори смятат, исторически, etiopathogenic и генетични аспекти на тази група заболявания. Основни видове митохондриални патологии са описани, както и подходи за диагностика и съвременни идеи за възможни методи на лечение.

Митохондриална болест - е група с наследствени заболявания, произтичащи от разстройства на клетъчна енергия, характеризиращ се с полиморфизъм на клиничните прояви, изразен в първична лезия на централната нервна система и опорно-двигателния апарат, както и други органи и системи [1].

Алтернативен определение на митохондриална болест посочва, че тази голяма група от патологични състояния, причинени от генетични, структурни и биохимични дефекти в митохондриите в нарушение на дишането тъкан и, следователно, липса на енергийния метаболизъм.

Както е посочено от А. Munnich «митохондриална заболяване може да доведе до никакъв симптом във всяка тъкан на всяка възраст, във всякакъв вид наследство" [2].

Митохондриална дихателната верига - основна дестинация път аеробен метаболизъм. Следователно, митохондриална патология често наричани "заболявания на дихателната верига на митохондриите" (BDTSM); Това е сравнително нов клас от заболявания.

Исторически аспекти на митохондриална болест

R. Luft и сътр. (1962) намери корелация между мускулна слабост и увреждания окислителни процеси на фосфорилиране в мускулната тъкан [3]. S. NASS и М. NASS (1963) откриват наличието на собствената си генетичен апарат на митохондриите (открити няколко копия на хромозома пръстен) [4, 5]. През 1960-1970 GG. Той въвежда понятието митохондриална заболяване, т.е., патология, етиология медиирана митохондриалната дисфункция. През 1980-те години. Получават точното молекулно генетично доказателство митохондриална характер на някои заболявания (болест на Leber, синдром на Pearson) [6].

Etiopathogenic аспекти на митохондриална болест

В зависимост от присъствието на основния метаболитен дефект обикновено се счита четири основни групи митохондриални заболявания: 1) Нарушения на метаболизма пируват; 2) дефекти в метаболизма на мастни киселини; 3) Krebs разстройства цикъл; 4) дефекти в електронен транспорт и окислително фосфорилиране (OXPHOS) [1, 2].

Причини за митохондриална болест включват мутации в гените, кодиращи протеини, включени в процесите на енергия в клетки (включително субединица комплекс пируват дехидрогеназа, ензими Krebs компоненти цикъл електронна транспортна верига, структурни електронна транспортна верига протеини (TSTE), митохондриални транспортери вътрешната мембрана, регулатори на митохондриална нуклеотидна басейн, и фактори, които взаимодействат с митохондриална ДНК (мтДНК) [2, 6].

Митохондриални заболявания са свързани с голям брой заболявания, не е първичен митохондриална tsitopatiyami. Въпреки това, когато тези заболявания разстройства на митохондриални функции допринасят значително за патогенезата и клиничните прояви на заболяването. Описаните заболявания могат да бъдат метаболитни, дегенеративни, възпалителни, вродени малформации и / придобити неоплазми.

Митохондриите са органели, който присъства в почти всяка клетка, с изключение на зрели еритроцити. Ето защо митохондриална заболяването може да засегне всички системи и органи на човешкото тяло. [6] В тази връзка, тези състояния трябва да се нарича "митохондриална tsitopatiyami" [1, 2].

Основните характеристики включват митохондриални tsitopaty изразен полиморфизъм клинични симптоми, мултисистемна характер поражения вариабилност поток, прогресия и недостатъчен отговор на приложената терапия.

Дихателната верига е локализиран върху вътрешната мембрана на митохондриите и включва пет мултиен комплекси, всеки от които на свой ред се състои от няколко десетки субединици. Митохондриална ДНК кодира само 13 от протеинови субединици на дихателната верига протеинови субединици 2 и 22 mtRNK митохондриална транспортна РНК (тРНК). Ядрения геном кодира повече от 90% на митохондриални протеини [2, 6].

Крайният резултат от окислително фосфорилиране, което се случва в 1-y комплекси, е производството на енергия (АТР). Аденозин трифосфат - основният източник на енергия за клетките.

Митохондриална ДНК работи внимателно с ядрената ДНК (nDNA). Всеки 5 респираторни комплекси насипно състояние на субединици, кодирани от ядрената ДНК вместо мтДНК. Комплекс I се състои от 41 субединици, от които 7 мтДНК кодирани, а останалите - nDNA. Комплекс II има само 4 подразделение; повечето от тях са кодирани ядрена ДНК. Комплекс III представена от десет субединици; кодираща мтДНК - 1 nDNA - 9. Комплекс IV има 13 субединици, от които 3 са кодирани от мтДНК и 10 - nDNA. Комплекс V 12 включва субединици мтДНК кодиране - 2 nDNA - 10 [2, 6].

Нарушенията на клетъчна енергия води до polysystemic заболявания. Първо, страдат от органи и тъкани, които са най-летливите вещества: нервната система (енцефалопатия, полиневропатия), мускулната система (миопатия), сърцето (кардиомиопатия), бъбреците, черния дроб, ендокринната система и други органи и системи. Доскоро, всички тези заболявания се определя от множество маски други нозологични форми на патология. Към днешна дата, идентифицирани повече от 200 болести, причинени от митохондриални ДНК мутации са [1, 2, 6].

Във всяка клетка има няколко стотин до няколко хиляди органели - митохондриите, съдържащи от 2 до 10 пръстен молекулно митохондриална ДНК, способна на репликация, транскрипция и транслация, независимо от ядрена ДНК.

Генетични аспекти на митохондриална болест

Митохондриални генетика различава от класически Мендел в три важни аспекта: 1) майката наследяване (цялата цитоплазма заедно с нея; органели потомци получени заедно с яйцето); 2) heteroplasmy - едновременното съществуване в клетъчната нормален (природата) и мутантен тип ДНК; 3) митотичен сегрегацията (двата типа мтДНК в процеса на клетъчно делене да бъдат разпределени на случаен принцип между дъщерните клетки) [1, 2].

Митохондриални ДНК мутации натрупват повече от 10 пъти по-бързо от ядрения геном, тъй като липсва защитни хистони и неговата среда е изключително богата на реактивни кислородни видове, е страничен продукт на метаболитни процеси, протичащи в митохондриите. Делът на мутант мтДНК трябва да надвишава критичния праг ниво преди клетките започват да проявяват биохимични аномалии на митохондриалната респираторна верига (праг ефект). Нивото на процент от мутант мтДНК може да варира в индивидите в семействата си, както и в тъканите и органите. Това е едно от обясненията за променливостта на клиничната картина при пациенти с митохондриална дисфункция. Същият мутацията може да предизвика различни клинични синдроми (например, A3243G мутация - енцефалопатия с инсулт пристъпи - синдром на MELAS, и хронична прогресивна външна офталмоплегия, диабет). Мутации в различни гени може да предизвика същата синдром. Класически пример на тази ситуация е синдром на MELAS [2].

Разнообразие на митохондриални заболявания

Ако списъкът големи митохондриални заболявания, че сред тях ще бъде както следва: митохондриалната neyrogastrointestinalnaya енцефалопатия (MNGIE), синдром на множествени делеции на митохондриална ДНК, липид миопатия с нормални нива на карнитинов дефицит карнитинпалмитоилтрансфераза,, митохондриален диабет, Alpers-Huttenlohera заболяване, синдром на Kearns-Sayre , болест на Leber (LHON), синдром на Wolfram, синдром MEMSA, синдром на Pearson, синдром SANDO, синдром МИРАС, синдром на MELAS, синдром на MERRF, синдром SCAE, синдром NARP, Barta, синдром CPEO, синдром на Leigh, и др. [1].

Най-често в детството настъпи след клинични синдроми митохондриална патология: синдром на MELAS (митохондриални encephalomyopathies, млечна ацидоза и инсулт-пристъпи), синдром MERRF (миоклонична епилепсия с назъбени червени влакна), синдром на Kearns-Sayre (характеризираща се с птоза, офталмоплегия, ретинитис пигментоза , атаксия, нарушение на сърцето), синдром на NARP (невропатия, атаксия, ретинитис пигментоза), синдром на Leigh (субакутна некротизиращ енцефаломиелопатия), болест на Leber (наследствен оп чески невропатия) [1, 2].

Има голям басейн на заболяване, причината за което не е митохондриални ДНК мутации и мутации на ядрената ДНК, кодираща експлоатация митохондриите. Те включват следните патологии: Барт заболяването (миопатия, кардиомиопатия, преходна неутропения и тромбоцитопения), стомашно-чревен митохондриалната енцефалопатия (автозомно рецесивна мултисистемно разстройство): птоза, офталмоплегия, периферна невропатия, стомашно дисфункция, което води до кахексия, левкоенцефалопатия. Възраст дебют миналата заболяване, а е променлива - от неонаталния период до 43 години.

Диагностика на митохондриална болест

Клиничните критерии за диагностика на митохондриални заболявания са относително многобройни: 1) миопатични симптом (упражнение непоносимост, мускулна слабост, загуба на мускулен тонус); 2) гърчове (миоклонична или мултифокална); 3) церебрална синдром (атаксия, намерението тремор); 4) околомоторна увреждане на нерв (птоза, външна офталмоплегия); 5) полиневропатия; 6) инсулт пристъпи; 7) мигрена; 8) краниофациална dysmorphia; 9) дисметаболитни симптоми (повръщане епизоди летаргия, кома); 10) дихателни разстройства (сънна апнея, хипервентилация, тахипнея); 11) сърдечна недостатъчност, черен дроб, бъбреци; 12) постепенното хода на заболяването [1, 2].

При диагностицирането на митохондриални заболявания, следните клинични критерии: 1) признаците на съединителната тъкан (синдром хипермобилен, кожата giperelastichnost, неправилна стойка, и т.н.). 2) невродегенеративни прояви leykopatii през магнитен резонанс (MRI) на мозъка; 3) повтарящи се епизоди на нарушено съзнание или необясними епизода на повръщане за бебета; 4) необяснима атаксия; 5) умствена изостаналост без конкретни причини; 6) фамилна анамнеза; 7) внезапно влошаване на състоянието на детето (спазми, повръщане, респираторни заболявания, летаргия, слабост, нарушения на мускулен тонус - повече мускулна хипотония, кома, летаргия, черния дроб и бъбреците, не са податливи на конвенционални терапии) [1, 2].

проучвания Tsitomorfodensitometricheskie позволяват да се оцени митохондриална активност на лимфоцити (намаление стойност, увеличение, намаление активност).

От инструментални изследвания (освен образни), използвайки биопсия на скелетната мускулатура от извършване на специфични хистохимични реакции - за идентифициране на феномена на "назъбени червени влакна» (назъбени червени влакна - RRF) в биопсия. Синдроми с "назъбени червени влакна" са както следва: MELAS, MERRF, KSS, РЕО (прогресивна външна офталмоплегия) и синдром на Pearson. Синдроми без RRF: Leigh заболяване, NARP, LHON (Лебер наследствена оптична невропатия) [2].

Генетични изследвания Методи намалени за да се определи най-честите мутации и последователността на митохондриална ДНК.

Лечение на митохондриална болест

Терапията на митохондриална болест, за съжаление, не е развита. От гледна точка на доказателствената медицина се смята, че ефективно лечение на това заболяване не е представителна група. Въпреки това, с помощта на фармакологични средства и биологично активни вещества, насочени към нормализиране на обмяната на веществата и митохондриална осигуряването на адекватна енергийна в различните страни на света.

Когато синдром MELAS, лечението трябва да бъде насочена към лечение на гърчове, ендокринни нарушения, отстраняване на последиците от инсулт.

Сред агентите, използвани при лечението на митохондриални патологии появяват следните: витамин В1 (тиамин) - 400 мг / ден, витамин В2 (рибофлавин) - 100 мг / ден, витамин С (аскорбинова киселина) - 1 гр / ден, витамин Е ( токоферол) - 400 IU / ден, никотинамид (ниацин) - до 500 мг / ден, коензим Q10 - от 90 до 200 мг / ден L-карнитин - 10 мг до 1-2 грама / ден, янтарна киселина - 25 мг до около 1.5 г / нарязани Dimefosfon 15% - 1.0 мл на пет килограм телесно тегло. Използват се също цитохром С (i.v.), Reamberin (i.v.) и Citoflavin (интравенозно и перорално) [17, 18].

Както други средства за фармакотерапия стърчат кортикостероиди, минералокортикоиди (при надбъбречна недостатъчност развитие), антиконвулсанти - с конвулсии / епилепсия (с изключение на валпроена киселина и нейни производни, като ограничава използването на барбитурати). В нашия опит най-ефективната терапия е използването на антиконвулсант леветирацетам лекарства (Keppra), топирамат (Topamax), или техни комбинации.

Neurodietetics с митохондриална болест

Основният принцип на диетата с митохондриалната патология е ограничаването на хранителни вещества, които имат отрицателно въздействие върху механизмите за обмен - преди образуването на метаболитния блок (обогатен диета докато други компоненти на конвенционален или високо ниво). Тази терапевтична стратегия се нарича "чупене единица» (става около блока). Важно изключение в това отношение, е група с митохондриални заболявания, свързани с метаболизма на пирувата (пируват дехидрогеназа комплекс недостатъчност, свързана с разстройства на въглехидрати / гликоген / аминокиселини). Препоръчва кетогенна диета и други диета с високо съдържание на мазнини [19].

Широко използваните материали са хранителни кофактори (коензим Q10. L-карнитин, ацетил-Ь-карнитин, витамин В2. Аскорбинова киселина, витамин Е, витамин В1. Ниацинамид, витамин В6. Витамин В12. Биотин, фолиева киселина, витамин К, алфа липоева киселина, янтарна киселина, Se) [19]. Препоръчва се избягване на отделните хранителни фактори, предизвикващи митохондриална обостряне на заболяването (на гладно, консумация на мазнини, белтъчини, захароза, нишесте, алкохол, кофеин, мононатриев глутамат; количествени разстройства на хранене и недостатъчен прием на хранителна енергия). Когато е необходимо, клинично хранене (ентерално, парентерално, гастростомия) [19].

Изключително важно е навременното диагностициране на митохондриални болести, търсене на клинични и параклинични критерии за тези болести на етапа на предварителен, dogeneticheskom. Това е необходимо за избор на подходяща метаболитно терапия и профилактика на увреждане или увреждане при пациенти с тези редки заболявания.

VM Studenikin *. 1, MD, професор, академик на RAE
О. В. Глоба **, доктор по медицина

* ВИЖТЕ HPE RNIMU тях. Н. И. Pirogova руски Министерство на здравеопазването, София
** SEE HPE PMGMU тях. И. М. Sechenova Министерството на здравеопазването, София