естествените клетки-убийци

Природните клетки-убийци или NK-клетки - големи гранулирани лимфоцити, които са част от вродената (неспецифичен) имунната, тъй като, за разлика от Т и В лимфоцити, повърхността им липсва антиген-специфичните рецептори. Естествените клетки убийци съставляват 5-10% от общия брой на лимфоцитите в кръвта. Те играят важна роля в защитата на организма от вирусни инфекции и е неразделна част от противотуморен имунитет.

Тези клетки показват цитотоксичен ефект от освобождаването на цитоплазмен протеин гранула перфорин и гранзим които причиняват целевата клетка на смърт от апоптоза. Името "естествен" означава, че те не изискват предварително активиране, за да унищожи опасно за клетка на тялото.

История на откриването

Откриване на NK-клетки е частично случайно през 1976 година. тест Имунолози се извършва чрез измерване на противораковата активност на лимфоцити на мишки. Животни predvoritelno imunizuvalis подходящ вид злокачествено трансформирани клетки като отрицателни контролни клетки от здрави мишки и мишки, имунизирани с различен тип на раковите клетки. За голяма изненада на учените, контролните клетки показаха силен противовъзпалителен рак дейност, като осъществява лизиране на клетките прероди. По-късно е установено, че това отговори limfotsty едрогранулна, т.е., естествени клетки-убийци.

За да разберете как NK-клетките разпознават своите цели, изследователите използват модел на отхвърляне на трансплантация на костен мозък на мишки. Данните могат да се формулират хипотезата за "липсва самостоятелно" (инж. Липсващ самостоятелно), съгласно която естествените клетки убийци убиват всички клетки на повърхността на които няма ендогенни молекули от главния комплекс за хистосъвместимост клас I. Сега е известно, че регулирането на активността на NK-клетките действително участват МНС молекули клас I, но също така включва и други фактори.

Повърхностните детерминанти на естествените клетки-убийци

Други човешки лимфоцитни естествени клетки убийци могат да бъдат разграничени от наличието на CD56 антиген върху тяхната мембрана (изоформи на невронна клетъчна адхезионна молекула (Eng. Neural клетъчна адхезионна молекула, NCAM) тегло 140kDa) и липсата на CD3, характеристика на Т-лимфоцити. Въпреки това, CD56 присъства на малка част от Т-клетки. Установено е също така, че определящ фактор е несъществуващ на NK-клетките на мишките.

Узряването на естествените клетки-убийци

Всички лимфоцити се развиват от общ предшественик клетка лимфоиден произход, от своя страна, са получени от хематопоетични стволови клетки в костния мозък. Съответно, в костния мозък са всички междинни етапи на В-лимфоцити, както и част - Т лимфоцити. Останалата част от незрели Т-клетките бяха изолирани от тимуса, където завърши тяхното развитие. Въпреки това, междинните етапи на узряване са NK-клетки се намират или в костния мозък или тимуса.

На vidiminu други естествени убийци лимфоцити завършат своето развитие в вторични лимфоидни органи (лимфни възли и сливиците). Субпопулация на CD34 + / CD45RA + -lymphoid прогениторни клетки (про-NK-клетки) от костния мозък в кръвта и се транспортират към вторични лимфоидни органи. Лимфни възли про-NK-клетки, разположени в парафоликуларни пространство, където те са допълнително зреене. За развитието на тези клетки, трябва да имат в микросредата на интерлевкин 15 (IL-15), който се синтезира от някои дендритни клетки. Междинните етапи на развитие на NK-клетки в вторични лимфоидни органи е про-NK, предварително NK, мастило (от английски незрели.) И CD56 светъл NK (от английски Bright -. Bright). Последните маркиран povrehnevogo експресионни нива много висока протеин на CD56, чието взаимодействие с растежен фактор рецептор-1 фибробласти, необходими за завършване на развитието на естествените клетки убийци. Възрастни NK-клетки, CD56 слабо NK (от английски Дим -. Дим) са разположени в лимфата, които впоследствие освободени в кръвта. Част от CD56 светли NK-клетки остава в вторични лимфоидни органи, за регулиране действието на определени клетки на имунната система.

Узряването на естествените клетки-убийци в вторични лимфоидни органи

Вторичните лимфоидни органи

Отиди в лимфата и обратно в кръвния поток

Функцията на естествени клетки убийци

Естествените клетки-убийци е част от вродената имунна система, те са въвлечени в началото на отговора срещу вирусни инфекции и вътреклетъчни бактерии. В сравнение със специфичните имунни клетки (Т и В лимфоцити) имат предимството, че не изисква дълго активиране. Пикът на тяхната дейност попада на третия ден след появата на инфекция, докато цитотоксични Т-лимфоцити става въпрос вече е на 7-ия ден. Освен NK-клетки се допълват действието на цитотоксични Т-клетки, унищожаване тях недостъпни за клетки с намалена или никаква експресия на главни хистосъвместими комплексни протеини. Накрая, естествени клетки убийци, могат също да регулират имунния отговор чрез представяне на различни цитокини, по-специално с интерферон-γ. Липса на сериозни последици от естествени клетки убийци в човешкото тяло може да се илюстрира с примера на синдром на Chediak-Higashi. Поради дисфункция NK-клетки и неутрофили пациенти страдат от повишена склонност към инфекции и развитие на левкемия и лимфоми.

Функциите, които изпълняват естествени клетки убийци могат да бъдат разделени на два основни вида: производството на цитокини, които регулират работата на други клетки на имунната система, и директно разрушаване на увредените клетки настъпва с участието на перфорин / гранзим или смърт рецептор.

Интерферон-γ Образуване

Част от субпопулация CD56 ярки NK-клетки остава в вторични лимфоидни органи, когато те се намират в непосредствена близост до T-gelperiv и много антиген-представящи клетки. Тези клетки могат да повлияят взаимно да се синтезират различен набор от цитокини. Природните клетки-убийци отделят специално интерферон-γ (IFN-γ), което може да изпълнява следните функции:

  • стимулира Т gelpery 1 (отговорен за стартирането на клетъчния имунитет)
  • активиране на антиген-представящи клетки и стимулира увеличаване на експресията на МНС клас I;
  • активира макрофаги унищожаване на облигатни вътреклетъчни паразити;
  • Той инхибира пролиферацията на вируси и ракови клетки.

За естествен убиец започва да синтезира IFN-y трябва да получи два сигнала, един от които винаги е интерлевкин 12 (IL-12), а другият може да бъде IL-1, IL-2, IL-15, IL-18, или сигнал от активиране на рецептор NK-клетки, такива като CD16 (с FcyRIIIA) или NKG2D. Всички от горните цитокини са синтезирани от моноцити, макрофаги и / и дендритни клетки. Производството на интерферон-гама и други про-възпалителни цитокини и хемокини, естествен убиец започва няколко минути след стимулиране, ги отличава от Т-лимфоцити, които изискват дългосрочно активиране.

Провъзпалителни цитокини, секретирани от NK-клетки не само активират други клетки на имунната система, и да ги стимулират да секретират IL-10 и трансформиращ растежен фактор-β, което от своя страна инхибира NK-клетки самите. По този начин, тази система се управлява въз основа на отрицателна обратна връзка.

Антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност

Възрастни естествените клетки-убийци, циркулиращи в кръвта, имат значително по-висок капацитет за цитолитичен действие от CD56 ярки NK-клетки, които остават в лимфните възли. Също зрели NK-клетки имат по-ниско ниво на експресия на CD56, но тяхната мембрана в по-голям брой на наличните CD16 маркер. CD16 - това nizkoafinny на Fey рецептор Ша че присъединява антитела kostantnogo домейни имобилизирани върху клетъчната повърхност. Присъединяване FcγIIIA да антитяло води до дегранулация на естествен убиец, в резултат на перфорин зависим лизис на прицелни клетки. Това се нарича антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (Engl. Антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност).

Антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност, наблюдавани след приложение на пациенти с рак на лекарства на базата на моноклонални антитела: (. Engl Ритуксимаб) Trastuzumab (. Engl трастузумаб) и ритуксимаб. След присъединяването на антитялото на злокачествени клетки, последните са унищожени предимно от естествени клетки убийци. В примерното изпълнение, антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност, може да включва други не-специфични клетки на имунната система (неутрофили, еозинофили, макрофаги, моноцити).

Активиране на естествените клетки-убийци, независимо от антителата

Природните клетки-убийци могат да извършват лизис, дори и без участието на антитела. Тъй като те не са на повърхността на антиген-специфични рецептори, механизмът, чрез който NK-клетки разпознават техните цели остава неясно за известно време. Първата хипотеза да се обясни това признание е, че на "липсва самостоятелно" (инж. Липсва самостоятелно). Тя твърди, че естественото убиец ще убие всяка клетка, повърхността на която няма достатъчно ендогенни молекули МНС клас I. По-късно установено, че тази хипотеза е твърде опростен, в действителност, NK-клетки съдържат голям брой активиране и инхибиране рецептори, сигнали от които са включени в регулирането на цитотоксичната активност на NK-клетки.

Инхибиторни рецептори на естествени клетки убийци

Чрез инхибиторните рецептори на естествени клетки убийци включват:

  • Няколко вида KIR (Engl Killer имуноглобулин-подобен рецептор.), Разпознаване класически МНС молекули от клас IA (HLA-A, HLA-B и HLA-C);
  • Хетеродимерен рецептор CD94 / NKG2A, който взаимодейства с не-класически МНС молекули от клас Ib (HLA-E).

Инхибиторни сигнали на тези рецептори след тяхното взаимодействие с ендогенни молекули gistosumisnotsi главния комплекс може да инхибира всяко активиращ сигнал.

В човешкия геном, има десетки гени, кодиращи различни молекули KIR, и всеки NK-клетки експресират само част от тях. Намирането на правилния набор от инхибиторни рецептори, които ще признаят собствен ендогенни МНС молекули на организма се случва по време на "Образование" на естествените клетки убийци.

В много вирус-инфектираните или злокачествени клетки възражда нивото на експресия на МНС клас I рязко намалява (така че те могат да избягат цитотоксичния ефект на Т-лимфоцити), тези клетки могат да станат цели за NK-клетки.

Активирането на рецептора на природните клетки убийци

цитотоксичния ефект на природните клетки убийци зависи от динамичното равновесие между активиращ и инхибиторни рецептори. За лизис на прицелни клетки самостоятелно е недостатъчна vidsuntnosti преобладаващото сигнал също така трябва да има активиращо, която може да дойде от един от следните рецептори:

  • NKG2D
  • NCR
  • nektin и nektin форма рецептори
  • NKp80 и някои други.

По-добре характеризиращ рецептора NKG2D, отчитайки най-малко шест различни лиганди (три от тях са трансмембранни протеини (MICA, MICB и ULBP-4), още три - gilkofosfatidilinozitol-котва (например ULPB-4)). Тези лиганди отсъстват по повърхността на нормалните клетки, и се появяват в случай на генотоксичен или клетъчен стрес, което се случва, например, вирусна инфекция или злокачествено израждане.

Механизмът на цитотоксично действие

Природните клетки-убийци могат да проявяват цитотоксичност по един от двата начина:

  • Повечето NK-клетки имат povrehni протеин FasL, който когато е активиран е свързан към смърт рецептор Fas на повърхността на прицелните клетки и по този начин активира апоптоза в него;
  • Природните клетки-убийци съдържат гранули, напълнени протеини перфорин и granzimamy, активирането се извършва в дегранулацията клетка. Така perforines включени в целевата мембрана и образуват канали, това само по себе си може да доведе осмотичното лизис на клетките. Освен това, през тези канали в цитоплазмата на клетките може да влезе протеазни гранзими, които предизвикват каскада от активиране reatsiya апоптоза.