Елиминиране, насочи към нови лекарства

Елиминиране - отстраняване на лекарството от организма чрез биотрансформация както и екскреция.

Разграничаване пресистемното и системно елиминиране. Presistvmnaya отстраняване се извършва при pervomprohozhdenii вещества през чревната стена, черния дроб, белите дробове, преди да достигне кръвообращението. Системната елиминиране - отстраняване на вещества от циркулацията.

Биотрансформация. Метаболизъм налага външно химикали (включително лекарства) протича предимно в черния дроб, но може да бъде в бъбреците, червата стена, белия дроб, мускулите и други тъкани и органи. В цитозола на хепатоцити, има специални протеини - ligandiny, се извличат от кръвната плазма и се свързват към тези клетки на химикали, които са след това претърпяват биотрансформация. Намерено ligandiny за неутрални вещества, аниони на жлъчни киселини и органични катиони.

Биотрансформацията се извършва главно в два етапа, но химично превръщане на някои вещества може да се проведе в един етап.

Първата стъпка е да се разделят на окисляване или редукция активни групи в молекулната структура. Това се случва с участието на монооксигеназа системи, основните компоненти. които са цитохроми Р-450 (IIT. Р-450) и NADPH цитохром Р-450 редуктаза. Веществото се подлага на въздействието на ензимната система на nepodyarnogo или ниско полярен съединение се превръща в по-полярен съединение, получено за втория етап на химични реакции, по-добре разтворими във вода, отделя чрез бъбреците и лошо в проникваща тъкан. В повечето случаи, фармакологичната активност на тези метаболити се превръща в по-малко активен изходен материал. Въпреки това, в резултат на биотрансформация могат да образуват вещества, които имат една и съща и още по-голяма активност, отколкото оригиналното съединение (например, прокаинамид метаболити).

Цитохром Р-450 - gemosoderzhaschie ензими, локализирани в гладка ендоплазмения ретикулум на чернодробни клетки (и други тъкани). Те работят тясно с друг ензим NADPH-цитохром Р-450 редуктаза - флавопротеин ензим, също е локализиран в гладка ендоплазмения ретикулум на клетките. Десет молекули на цитохром Р-450 взаимодействат с една молекула от споменатите редуктаза.

Това монооксигеназа система излага оксидативен биотрансформация вещества с ароматни и алифатни странични вериги: N-деалкилиране (имипрамин, sibazon, теофилин, еритромицин), О-деалкилиране (кодеин, индометацин), ароматно хидроксилиране (фенитоин, фенобарбитал, пропранолол), N-окисление ( дапсон), S-окисление (циметидин, тиоридазин) деаминиране (sibazon, амфетамин), алифатни хидроксилиране (butamid, ибупрофен, циклоспорин).

Откритите най-малко 12 гени, кодиращи образуването на различни цитохром Р-450, различен аминокиселинен състав на протеиновата част на ензима, както и способността да взаимодействат с различни вещества, участващи в тяхното биотрансформация. Първият етап участва биотрансформация и други ензими, по-специално неспецифично естераза, амидаза, епоксид хидролаза. Те също са локализирани в ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки, както и в клетки на червата и други тъкани.

Много тъкани съдържат протеази и пептидази, biotranformiruyuschie полипептидни лекарства.

По време на първия етап на биотрансформация малка част от някои от съединенията могат да бъдат трансформирани в метаболити, които са загубили първоначалната активност характеризира чрез способността бързо да реагира с ендогенни биоактивни вещества групи и образуване на стабилни съединения с тях. Тези метаболити са наречени реактивни. Те са постоянно задържа в тъканите и след повторно приложение могат да се натрупват в тях (кумулативно). В резултат на взаимодействието на тези метаболити на нуклеинови киселини е канцерогенност, мутагенност, тератогенност прилага вещество. Взаимодействието на тези метаболити в клетъчните ензими води до разрушаване на тяхната функция или дори смърт - некроза. Взаимодействие с протеини тъкани могат да доведат до образуването на сложни антигени и след това до алергични реакции. Повечето епоксиди са реактивни метаболити и N-оксиди. На епоксиди се превръщат фенобарбитал (и някои други барбитурати), диетилстилбестрол, карбамазепин, и някои други бензодиазепини, фенитоин, както и за тютюнев дим, съдържащи се в benzpyrene. N-оксиди са превърнати дифенхидрамин амфетамин, oktadin, триметоприм, определени фенотиазини и DD.

Вторият етап е образуването на биотрансформация сдвоен естери с глюкуронова киселина, сярна киселина, оцетна киселина, и с глицин, глутатион. Това води до силно полярен съединение много разтворим във вода, слабо разтворим в липиди слабо проникване в тъканите и в повечето случаи фармакологично неактивни.

Най-важното е, че процесът на глюкуронирането. Ключовите ензими, участващи в този процес - локализирани в микрозомалната чернодробните клетки, бъбреците, тънките черва, мозък, кожа уридин дифосфат глюкуронил носещ активиран остатък на глюкуронова киселина към ароматни и алифатни алкохоли, карбоксилови киселини, амини и свободни сулфхидрилни групи на ендогенни и екзогенни вещества, образуващи S - и N-gdyukuronidnye конюгати са лесно разтворими във вода, и бързо изход е урина.

цитозола на клетката съдържа сулфотрансфераза, неорганична сяра носещи активиран чрез G-fosfoadenozina - 5-fosfosulfata на хидроксилните групи на феноли и алифатни алкохоли. Група ацетилтрансферази катализира ацетилирането на амини, хидразини, сулфонамиди. Има хора, с различна активност на тези ензими atsetiliruyushih. Във връзка с това изтъкнати "бързи ацетилатори" и "бавни ацетилатори". Те възникват при различни скорости, съответстващи на ацетилиране на лекарства. Така ацетилирани метаболити е често по-малко разтворими във вода, бавно екскретират в урината от изходните материали.

Конюгирането с трипептида (глутатион) се появява в почти всички тъкани. Глутатион конюгати след това се разцепват до цистеинови производни, които (главно в бъбреците) се подлагат на ацетилиране, преминавайки ацетилцистеин конюгати, посочена меркаптуровата киселинни производни - меркаптан съдържание в урината, което се преценява от присъствието на глутамат и активност в тялото.

При новородени и малки деца на черния дроб е относително по-голяма (2 пъти), отколкото при възрастни. Монооксигеназа система в нея да започне да функционира дори и в период на бременност (6-8 седмици). Това е основната разлика между човешкия плод от плодовете на много други бозайници, в които тези ензимни системи започват да функционират до края на бременността. Дейност монооксигеназа системи в неонаталния черния дроб, окончателен, малък, но те са в състояние да изложи редица биотрансформация на наркотици. Въпреки това, в неонатална чернодробна функция ligandiny недостатъчен, в резултат на заклещване на циркулиращи вещества в кръвната плазма и последващо задържане в черния дроб е малък. Това ограничава тяхната биотрансформация и трансформация както в неактивните и активните (включително реактивни) метаболити.

В черния дроб на новородени и не зряла и биотрансформация ензими втората фаза, участващи в ацетилирането и особено глюкуронизиране вещества.

Благодарение на незрялост на системите за чернодробните ензими в кръвната плазма на новородени и кърмачета не са подложени на дълго биотрансформация оригинални мастноразтворими вещества, които могат да проникнат в тъканта и дават фармакологичните ефекти. Въпреки това, в черния дроб, че децата могат да се развиват други метаболити не се откриват при възрастни. Например, Theo-теофилин (диметилксантин) при възрастни изложени диметилиране и трансформация в неактивна monometilnoe производно и фетуса и новороденото - метилиране и трансформация в триметилксантин-кофеин фармакологична активност е висока и е качествено различна от тази на теофилин. биотрансформация на лекарства ускори след новородени увеличава период, достигайки ниво възрастен по различно време в зависимост от качеството на втория етап, който е изложен на веществото: образуването на естери с глюкуронова киселина до края на втория месец, съединението с глутамин в три месеца, с глицин при шест месеца. В следващи периоди възраст във връзка с активизирането на биосинтетични процеси в нарастващото тяло на дете биотрансформацията на някои вещества, при деца на възраст 3-5 години може да бъде дори по-бързо, отколкото при възрастни.

Препарати за чернодробна биотрансформация забавя, което може да допринесе за наличието му и натрупване на нежелани и дори токсични ефекти. Следователно, тези пациенти дозата на лекарства, биотрансформация в черния дроб, трябва да бъдат намалени. Няколко лекарства инхибира чернодробна функция (хлорамфеникол, тетрациклин, еритромицин, butamid, кетоконазол, Qi metidin, оксолинова киселина) дава биотрансформацията на други лекарства, взети в техния произход и увеличава риска от нежелани реакции. Един пример е теофилин токсичност, която се развива от обичайното дозиране при пациенти, получаващи еритромицин. Но има вещества, които повишават активността на черния дроб, индуциращи него синтеза на ензими, включени в първия и втория етап на биотрансформацията на двата ендогенни и екзогенни (включително лекарства) вещества. Тези лекарства включват: фенобарбитал, ziksorin, фенитоин, хексамидин, карбамазепин, рифампицин, дифенхидрамин, suprastin. Те ускоряване на метаболизма и ендогенни (витамини, хормони) и екзогенни вещества, намаляване на тяхната ефективност. Например, рифампицин намалява ефективността на орални контрацептиви. Фенобарбитал и ziksorin специално назначена за ускоряване на метаболизма на билирубина при новородени с хипербилирубинемия.

Лекарствената субстанция може да се отделя от черния дроб, бъбреците, червата, белия дроб, гърдата, и някои други екзокринните жлези.

Черният дроб се отделя с жлъчката в червата като немодифицираните (предимно полярни съединения) и оформен в него метаболити, включително естери на глюкуронова киселина и други киселини. Силно полярни молекули са йонизирани и обратно не се абсорбират и отделят с изпражненията. Ниски полярни съединение, разтворимо в липиди, реабсорбират от червата в кръвния поток, то и неговата концентрация тъкан поддържане и след това отново се екскретират с жлъчката. Така извършва ентерохепаталния (ентерохепаталния) циркулация на вещества продължава, докато тя не претърпява биотрансформация и се превръща в водоразтворим метаболит на екскретира от бъбреците. Новородени в чревната стена активно действащи р-глюкуронидазните разцепва естери глюкуронова киселина с отделяне на тези неполярен, лесно абсорбира изходен материал. Така, в новородено ентерохепаталния процеса на циркулация може да се извърши в по-голяма степен, отколкото при възрастни.

Основната екскреция орган - бъбрек. Екскрецията на лекарства може да се случи пасивно - чрез гломерулна филтрация и активна - от тубулна секреция. Интензитет отстраняване вещества бъбрек може да бъде ограничено процеси активна и пасивна реабсорбция.

В бъбречни гломерули филтрираните вещество с молекулно тегло до 000 5000-10 плазмените протеини извън кръвта. Интензитетът на филтриране зависи от бъбречна перфузия, кръвно налягане и други. Новородени лист висцерална гломерулна бъбречна капсула (капсула Shymlanskaya-Бауман) е облицована с висока цилиндрична отколкото плосък ниско възрастни епител. Това създава по-голяма пречка за филтриране. Новородени пропускливост на базалната мембрана и след филтриране повърхност на единица телесна повърхностна площ е 2 пъти по-ниска, отколкото при възрастни. В допълнение, новородени само 5-8% (вместо 15-25% при възрастни), минута обем кръв в бъбреците. Накрая, в тази възраст на бъбречните съдове се характеризират с висока устойчивост и ниско налягане филтруване. В резултат на процеса на филтриране при новороденото е по-бавно, отколкото в по-късна възраст. филтрация възрастен се постига приблизително 6-12 месеца, но в този момент тези функции са все още много лабилни и варира в зависимост от състоянието на бъбречната функция и на целия организъм.

Активно секреция йонизиран и полярни вещества се среща в проксималните бъбречните тубули, включващи специални транспортни системи (отделно за киселини и бази), които изискват добри енергийни доставки. Това насищане транспортна система и ниска селективност. В резултат на това някои органични киселини (или бази) могат да взаимодействат с отделянето на други органични киселини (или бази). Всяко нарушение на хемодинамична или респираторна депресия води до хипоксия и за намаляване на енергията на образуване, инхибира секрецията на процеса активните тубули. Свързването на лекарства с плазмените протеини се предпазва не само тяхното преминаване tsevoy секреция, но дори може да се улесни, тъй като протеини имат в този случай транспорт роля доставяне на лекарството до тубули.

При новородени и бебета по-малко от теглото на тръбните клетките, а дължината на кръвоснабдяването на тубулите, те все още недобре функциониращи транспортни системи. Следователно вещества udalmye от активна секреция, изчезват от тялото по-бавно деца, отколкото при възрастни. Постепенно увеличавайте скоростта на тубулната секреция и до една година достига постоянно ниво. Въпреки това, за различни вещества се случва по различно време; към пеницилин, например, до края на първия месец.

Процесът на реабсорбция на катиони, аниони, глюкоза, аминокиселини се появява активно и мастноразтворими, nepolyarngh молекули след увеличаване на тяхната концентрация в урината - пасивно. В кисела урина киселина (барбитурати, и т.н.) и в алкална - основа (. Алкалоиди, локални анестетици, аминопирин, и т.н.) са за предпочитане под формата на неполярен, разтворими в липиди и молекули бързо реабсорбират.

При новородени и кърмачета главно кисела урина (това е отбелязано в деца от всяка възраст с цистит), така че те имат по-добра органични киселини се реабсорбират и задържани в тялото, и заключенията по-бързо.

Отделяне на наркотици от майчино мляко. В педиатрията е от голямо значение, тъй като това може да бъде причина при кърмачета неблагоприятни ефекти. Следователно, кърмещи жени противопоказани: midantan (амантадин - protivogrippoznoe означава) levomitsitin, тетрациклини (антибиотици), налидиксова киселина, триметоприм (Противомикробни), резерпин (антихипертензивно лекарство), антитироидни средства, такива като тиоурацил, йод препарати радиоактивни, алкалоиди на моравото рогче (спиране маточно кървене ), морфин (аналгетик), антинеопластични агенти и др.