Глава 13 антипаркинсонови средства

ГЛАВА 13 паркинсон

Антипаркинсонови средства - агенти, използвани за лечение на болестта на Паркинсон, синдром на Паркинсон, включително лекарство Паркинсон.

S на а п и п към п и п в о н а (парализа агитанс) B л д - хронични невродегенеративни заболявания, причинени от пигмент-лезия на допаминергични неврони на субстанция нигра на мозъка. Основните клинични прояви на заболяването: сутиен dikineziya (скованост), скованост (повишен тонус на скелетната мускулатура) и тремор (треперене) ръцете, главата. Симптоматиката на заболяването се случва, когато смъртта на 70-80% от допаминергичните неврони в мозъка. Болест на Паркинсон (описан за първи път от британския лекар Джеймс Паркинсон през 1817 г.) се диагностицира в 1% от населението е под 60-годишна възраст и 5% - над 60 години. Една възможна причина на заболяването - образуването на свободни кислородни радикали в окислителния метаболизъм на допамин в мозъка черно вещество, което води до разрушаване на допаминергични неврони. Някои данни показват, генетично предразположение към болестта на Паркинсон.

Причините за синдром на Паркинсон, също е разклащане парализа про- могат да бъдат инфекциозни заболявания на нервната система (вирусен енцефалит), мозъчно-съдова болест, черепна травма, отравяне (въглероден окис, манган, етанол), сифилитичен лезии на мозъка.

Drug паркинсонизъм - форма на синдрома на паркинсонизъм, която се развива след продължителна употреба на някои лекарства, например, типични невролептици (фенотиазини, бутирофенони).

болестта на Паркинсон принадлежи на екстрапирамидни нарушения. Екстрапирамидни система, по-специално ядрото на опашката и путамена, свързан, на- в стриатума, извършва корекция и финес движение. Регламентът на моторни области на кората на главния мозък, участващи таламуса. Допаминергични неврони на субстанция нигра инхибират активността на холинергични неврони в стриатума, таламуса контролни функции. Аксони на допаминергични неврони отделят допамин. Допамин D2 рецептори стимулират холинергични неврони неостриатума, ги прави стационарно облъчване

Ной влияние (фиг. 13-1). При болестта на Паркинсон броя на допаминергични неврони намалява. Това води до увеличаване на холинергични влияния в стриатума и външния вид характерни моторни нарушения на.

Фиг. 13-1. Локализация антипаркинсоново действие: МАО-В - моноаминоксидаза В; D2 -Р - допаминови D2 рецептори

Според някои съобщения, холинергичната невронална активност се контролира от глутаматергичните неврони. На аксоните на тези неврони, завършващи в стриатума, секретират глутамат. Глутамат NMDA-рецептори стимулира холинергични неврони и по този начин повишава тяхната активност. Това увеличава отделянето на ацетилхолин в стриатума.

Паркинсонова болест се дължи на намаляване на ефектите спирачка допаминергични в стриатума преобладават стимулира глутаматергичната влияние. Това води до по-голямо увеличение в активността на холинергични неврони в стриатума и развитие на характерните симптоми. За да премахнете тези

симптоми е необходимо да се възстанови нарушеното равновесие между тези системи на невротрансмитера в стриатума: бъдат подобрени допаминергични ефекти, намаляване на влиянието на глутаматергичните неврони, намаляване на влиянието на холинергичните неврони.

В момента лечението на болестта на Паркинсон най-вече използват следните антипаркинсонови агенти: Средства стимулиране допаминергичната трансмисия.

- Прекурсор на допамина: леводопа.

- МАО-В инхибитори: селегилин (eldepril * yumeks *).

- Средства повишаващи отделянето на допамин: амантадин (midantan *).

- Средства стимулиране на допаминовите рецептори (допамин рецепторни агонисти): бромокриптин (Parlodelum *), перголид (permaks *) Прамипексол (Mirapex *).

Този препарат, които потискат холинергичната трансмисия.

- Централна holinoblokatory: трихексифенадил (трихексифенадил *), бипериден (akineton *).

13.1. Средства стимулиране допаминергичната трансмисия

Леводопа - лявовъртящ изомер Dopa (L-DOPA), незабавно прекурсор на допамина. Допамин не преминава кръвно-мозъчната бариера. Леводопа прониква през ВВВ чрез активен транспорт (чрез транспортната система, прехвърлянето през капилярен ендотел на мозъка ароматна аминокиселина). Допаминергични неврони в непокътнати леводопа повлияни допа декарбоксилаза се превръща в допамин, който се освобождава от клемите на допаминергични влакна и стимулира D2-рецептори на холинергични неврони на стриатума (вж. Фиг. 13-1). В резултат на намаляване на активността на тези неврони води до намаляване на симптомите на Паркинсонизъм. Леводопа - най-ефективният антипаркинсоново средство: намалява брадикинезия, мускулна ригидност и тремор по-малко.

Леводопа се абсорбира от червата от активен транспорт, като се използва трансмембранен транспортна система за ароматни аминокиселини. Следователно, храна, богата на протеин, намалява

абсорбцията на леводопа. В чревната стена и черния дроб метаболизма на леводопа се подлага на интензивно под допа декарбоксилаза: повече от 90% от приложената доза се превръща в допамин. Получената допамин в периферните тъкани не прониква в мозъка и да доведе до редица странични ефекти. Част от леводопа се метаболизира с участието на МАО и катехин-о-метилтрансфераза, в резултат на само 1-3% от леводопа влиза в централната нервна система.

За да се предотврати декарбоксилиране на L-допа в периферните тъкани, използвани допадекарбоксилазата инхибитори, не прониква през ВВВ: карбидопа и бензеразид. По този начин по-голямо количество леводопа (приблизително 10%) влиза в мозъчната тъкан за изпълнение на действието. Това ще намали дозата трябва да бъде назначен. В допълнение, намаляване на образуването на допамин в периферните тъкани намалява периферните странични ефекти на леводопа.

В момента произведен леводопа в комбинация с блокери периферна допа-декарбоксилаза и е част от комбинираните препарати Nacom *. SINEMET *. duellin * (леводопа и карбидопа) и Мадопар * (леводопа и бензеразид).

При прилагането на леводопа може да изпита ортостатична хипотония, тахикардия, сърдечни аритмии, свързани с образуването на допамин в периферните тъкани, и действието на допамин върху сърцето и съдове. В допълнение, често срещаните странични ефекти - гадене и повръщане, предизвикани чрез стимулиране на D2 допаминови рецептори повръщане център. Тези ефекти са намалени, докато използването на леводопа инхибитори периферна допа-декарбоксилаза. За предотвратяване на гадене и повръщане, назначен chayut допаминови блокер домперидонови рецептори. Това лекарство не прониква ВВВ, но засяга тригерна зона на центъра на повръщане (начало област, която не е защитена от повръщане центъра на ВВВ). Така домперидон не блокират допаминовите рецептори в стриатума и следователно намалява ефективността на леводопа.

Тези странични ефекти като психоза, халюцинации, безсъние, тревожност, депресия, нарушена координация на движенията,

свързани с действието на допамин в ЦНС. За отстраняване на психоза блокер прилага централно действащ допаминовите рецептори клозапин (атипичен антипсихотик, по-голяма степен на заключване D4 -, отколкото D2 рецептори в централната нервна система и по този начин в по-малка степен, отколкото типичните невролептици, влияе върху ефективността на леводопа).

Някои пациенти с продължителна употреба на леводопа наблюдавани дискинезия (неволеви движения хореиформени лицето, шията, крайници). При продължителна употреба се наблюдава синдром "включване / изключване" (внезапно рязко увеличение на симптомите на заболяването, и на по-ниска доза. - рязко намаляване на ефективността на последващо леко увеличение на дозата води отново до появата на симптоми на предозиране). За да се намали тежестта на синдрома използване комбинирани препаратури от леводопа (+ леводопа и карбидопа бенсеразид + леводопа) забавено освобождаване на активните вещества (Мадопар, sinimet).

Противопоказания за използването на леводопа включват ъгълна глаукома, диабет, психоза, нарушения на сърдечния ритъм, чернодробна и бъбречна функция, бременност, лактация, възраст 25 години.

При продължително (повече от 5 години), получаващи леводопа ефективност намалява наркотици. Това се дължи на постепенното дегенерация на допаминергични неврони. Като се има предвид, че невротоксични ефекти върху допаминергични неврони могат да имат метаболит на допамин, много спешна задача трябва да се разглежда като повишаване на ефективността на съществуващата допамин в мозъка.

За да се увеличи ефективността на леводопа освен допадекарбоксилазата инхибитори, леводопа прилагат едновременно с инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза [лекарство ентакапон (Com-тен *)]. Това лекарство не прониква през кръвно-мозъчната бариера и намалява скоростта на метаболизъм на леводопа в периферните тъкани, особено в компенсаторно увеличение на активността на периферната-катехол Ometiltransferazy. В резултат на това предлагането на леводопа в централната нервна система се увеличава. В допълнение, леводопа метаболити, образувани по време на разрушаването на вещество конкурира с него за транспортната система на ВВВ. Блокада Кейт студено-О-метилтрансфераза може да намали дозата на леводопа. Смята се, че използването на инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза намалява тежестта на синдрома на "включване / изключване". Толкапон, ентакапон като блокове катехол-О-метилтрансфераза, но прониква в мозъка, намаляване на метаболизма на допамин в ЦНС.

За да се увеличи ефективността на леводопа на лечение обикновено се комбинира с други антипаркинсонови материали- E подобрители на допаминергичната трансмисия и допринася за запазване на ендогенния допамин. Те включват селегилин (МАО-В инхибитор), амантадин (лекарство освобождаване на допамин от пресинаптичните терминали) и допамин рецепторни агонисти.

С и д р и п и п - селективен инхибитор на МАО-В (ензим инактивиране предимно допамин). Селегилин, инхибира МАО-В и намалява разрушаването на допаминови неврони в субстанция нигра и усилва ефекта на леводопа. Това помага да се намали дозата на леводопа средно с 30%. Сележилин се предписва в комбинация с леводопа. Като монотерапия с помощта само на ранните етапи на болестта. Смята се, че селегилин има неврозащитен ефект, забавяне на унищожаването на допаминергични неврони в мозъка. Този ефект се дължи на факта, че инхибиране на окислителния метаболизъм на допамин selegelin намалява образуването на кислородни свободни радикали, които причиняват смъртта на допаминергични неврони.

Страничните ефекти на селегилин: гадене, повръщане, хипотония, нарушена концентрация и объркване.

Amantadine усилва освобождаването на допамин от непокътнати неврони в синаптичната цепнатина и дава обратен невро Nal улавяне допамин (вж. Фиг. 13-1). Увеличаването на концентрацията на допамин в централната нервна система води до намаляване на тежестта на симптомите на болестта на Паркинсон. Възможно е взаимодействие на амантадин с NMDA-рецептор-холинергични неврони на базалните ганглии. Смята се, че амантадин, блокира тези рецептори, предотвратява стимулиращ ефект на глутамат на холинергични неврони. Това води до инхибиране на холинергичната трансмисия в стриатума. Смята се също така, че има някои амантадин антихолинергична активност. И възможно неврозащитен ефект на амантадин по отношение на допаминергични неврони на субстанция нигра. Това се дължи на блокиране на NMDA-рецептори, намиращи се върху тези неврони и понижаване Входящите калциеви йони в нервните клетки, инхибиране тяхното унищожаване.

Amantadine има леки антипаркинсонови ефекти. Той се използва за лечение на болестта на Паркинсон и паркинсонизъм (с изключение на медикамент паркинсонизъм), особено в

противопоказания за леводопа. Амантидин се предписва в комбинация с леводопа. С бързо развиващата се наркоманиите.

Страничните ефекти на амантадин включват възбуда, раздразнителност, безсъние, виене на свят, ортостатична хипотония, гърчове. За разлика от леводопа, допаминови агонисти директно стимулиране на допаминовите рецептори в стриатума (вж. Фиг. 13-1). Не-селективни агонисти на D1 - и D2-рецептори - перголид, бромокриптин, прамипексол. Наркотиците в тази група показват по-голяма активност спрямо допамин D2 рецептор (прамипексол стимулира D2 - и D3 рецептори). Перголид и бромокриптин се отнася до производно на алкалоиди на моравото рогче.

Бромокриптин - полусинтетично производно на ергот алкалоиди ергокриптин. Бромокриптин антипаркинсонова активност, свързана с стимулиране на D2 рецептор неостриатум. Също така, бромокриптин, стимулиране на D2 рецептори, намалява освобождаването на пролактин от предния дял на хипофизата (см. "Препарати от хипоталамуса и хипофизата хормони" раздел).

Бромокриптин и перголид, използвани главно в комбинация с леводопа, когато не е възможно да се получат задоволителни резултати, както и в случай на синдрома на "включване / включен cheniya". Pramipexole ефикасност превъзхожда бромокриптин. Те се прилагат или като монотерапия или в комбинация с леводопа. За срока на действие на допаминови агонисти превъзхождат леводопа.

В началото на приложение на агонисти на допаминовите рецептори може да предизвика нежелани реакции: ортостатична хипотония, гадене, повръщане (поради стимулиране на D2 рецептор спусъка зона повръщане център). Тези симптоми могат да бъдат предотвратени чрез определяне на периферната допаминови блокер домперидон рецептори. С продължителна употреба може да се развие халюцинации, психози, дискинезия. За целите на прилагането на прамипексол се характеризира с повишена сънливост и внезапно заспиване.

13.2. От репресивна холинергичната

Трихексифенадил - централна holinoblokator. Той блокира М1 -holinoretseptory neostriatuma намаляване на симптомите

паркинсонизъм. Лекарството има леки антипаркинсонови ефекти: преимуществено намалява тремор и мускулна ригидност, брадикинезия малко повлияване.

Бипериден - централна holinoblokator наблизо trigeksifenidilu свойства.

Показания за централните холинергични антагонисти: началните етапи на болестта на Паркинсон и паркинсонизъм. Те се използват за лекарствен паркинсонизъм, особено с цел да посочи про- профилактика и облекчаване на екстрапирамидални разстройства, причинени от антипсихотични лекарства.

Сред страничните ефекти, свързани с блокирането на периферните M-холинергични рецептори, бележка ccomodation, сухота в устата, сърцебиене, запек, задържане на урина. Странични ефекти, свързани с блокирането на централните рецептори M-холинергични, - нарушена памет и концентрация (особено при възрастните). В свръхдоза бипериден възможно възбуда, халюцинации.

Противопоказания за използването на бипериден: глаукома, хипертрофия на простатата, на свръхчувствителност спрямо лекарството, кърменето.